Clozapina

La clozapina es un fármaco antipsicótico que puede utilizarse para tratar a pacientes con esquizofrenia que no responden o no toleran los neurolépticos convencionales. Causa pocos efectos adversos extrapiramidales y puede ser eficaz para combatir los síntomas negativos de la esquizofrenia.

La clozapina tiene una afinidad relativamente baja por los receptores D2 y una afinidad mucho mayor por los receptores D4. Además, tiene cierta afinidad por los receptores 5HT2. No está claro exactamente a qué aspectos se debe su efecto antipsicótico superior en la esquizofrenia resistente al tratamiento (1).

El principal efecto secundario es la neutropenia, que no está relacionada con la dosis y se produce en el 1-2% de los pacientes. Por este motivo, la clozapina está contraindicada en pacientes con antecedentes de neutropenia. En el menú que aparece a continuación se incluye un enlace con información para los prescriptores sobre la enfermedad cardiaca y la clozapina.

Un tercio de los pacientes con esquizofrenia crónica intratable responderán en 6 semanas; aproximadamente dos tercios en un año.

Seguimiento (2)

• es un requisito para que las personas que toman clozapina tengan recuentos sanguíneos completos (en particular recuento de glóbulos blancos, neutrófilos y plaquetas) controlados por el fabricante
  • se debe a que la clozapina puede causar en raras ocasiones agranulocitosis, neutropenia y trombocitopenia mortales
• la monitorización suele realizarse semanalmente durante 18 semanas, después cada 2 semanas durante el resto del primer año, y posteriormente cada 4 semanas
  • si se omiten dosis, o si los resultados están fuera de los límites requeridos, puede aumentarse la frecuencia de la monitorización

Control de los niveles plasmáticos (2)

• MHRA (https://www.gov.uk/drug-safety-update/clozapine-and-other-antipsychotics-monitoring-blood-concentrations-for-toxicity) recomienda la monitorización de los niveles plasmáticos de clozapina para detectar toxicidad en determinadas situaciones clínicas como cuando:
  • un paciente deja de fumar o cambia a un cigarrillo electrónico/NRT
  • los medicamentos concomitantes pueden interactuar y aumentar los niveles de clozapina en sangre
  • un paciente tiene neumonía u otra infección grave
  • se sospecha una reducción del metabolismo de la clozapina
  • se sospecha toxicidad

• puede ser necesario reducir la dosis de clozapina en caso de dejar de fumar o de infección grave para reducir el riesgo de toxicidad
• es necesario revisar los niveles plasmáticos si los pacientes empiezan/reanudan el tabaquismo

Rango objetivo

• se recomienda una ventana terapéutica de 0,35 mg/L a 0,6 mg/L (2)

Respuesta inadecuada al tratamiento antipsicótico en la esquizofrenia y uso de clozapina (1)

• la clozapina debe utilizarse si los síntomas no han respondido adecuadamente a pesar del uso secuencial de al menos dos antipsicóticos diferentes, uno de los cuales debe ser un antipsicótico de segunda generación no clozapínico
  • si los síntomas no han respondido adecuadamente a una dosis optimizada de clozapina, revisar el diagnóstico, la adherencia al tratamiento, el compromiso y el uso de tratamientos psicológicos y otras posibles causas de falta de respuesta y medir los niveles terapéuticos del fármaco antes de ofrecer un segundo antipsicótico para aumentar la clozapina. El segundo fármaco no debe agravar los efectos secundarios comunes de la clozapina. Un ensayo adecuado de aumento puede necesitar hasta 8-10 semanas.

Recomendaciones para la monitorización rutinaria del recuento sanguíneo por el riesgo de agranulocitosis (3)

La clozapina aumenta el riesgo de neutropenia y agranulocitosis. Para minimizar este riesgo, se realiza una monitorización periódica del recuento sanguíneo. Nuevas evidencias han llevado a revisar las recomendaciones de monitorización.

umbrales revisados del recuento absoluto de neutrófilos (ANC)

• se ha eliminado el requisito de monitorización del recuento de glóbulos blancos (WBC), ya que el recuento absoluto de neutrófilos (ANC) es suficiente
• se han modificado los umbrales de CNA para el inicio y la continuación del tratamiento de acuerdo con las definiciones estándar de neutropenia leve (CNA: 1000-1500/mm³), moderada (CNA: 500-999/mm³) y grave (CNA <500/mm³)
• el inicio de la clozapina sólo se recomienda en pacientes con ANC ≥1500/mm3 (≥1,5x109/L) y en pacientes con BEN confirmada (neutropenia étnica benigna) con ANC ≥1000/mm3 (≥1,0x109/L)

Revisión de los requisitos de monitorización de ANC:

El ANC del paciente debe ser monitoreado de la siguiente manera:

• semanalmente durante las primeras 18 semanas de tratamiento
• después mensualmente durante las 34 semanas siguientes (es decir, hasta completar el primer año de tratamiento)
• si no ha habido antecedentes de neutropenia durante el primer año de tratamiento, el control de los CNA puede reducirse a una vez cada 12 semanas
• si no ha habido antecedentes de neutropenia durante los dos primeros años de tratamiento, los ANC deben recogerse una vez al año
• en cada consulta, debe recordarse a los pacientes que se pongan inmediatamente en contacto con su médico si aparecen signos o síntomas de infección
  • en caso de que aparezcan tales síntomas, se debe realizar inmediatamente un CNA
• en pacientes de edad avanzada o en tratamiento concomitante con ácido valproico, especialmente durante el periodo de iniciación, puede considerarse un control adicional de los CNA

Medidas que deben tomarse en función de los valores de ANC:

• el ANC de los pacientes que experimentan neutropenia leve (1000-1500/mm3) durante el tratamiento que posteriormente se estabiliza y/o resuelve, debe monitorizarse mensualmente durante todo el tratamiento. Para pacientes con BEN confirmado el umbral es CNA: 500-1000/mm3 (0.5-1.0 x109/L)
• los pacientes con una ANC <1000/mm3 (<1.0x109/L) deben suspender inmediatamente el tratamiento y no volver a exponerse
  • para pacientes con BEN confirmado el umbral es ANC <500/mm3 (<0.5x109/L)
• los pacientes deben ser monitorizados semanalmente durante 4 semanas en caso de interrupción completa

Recomendaciones para la monitorización de ANC al reanudar la clozapina tras la interrupción del tratamiento por razones no hematológicas:

• los pacientes estables (≥2 años de tratamiento) sin neutropenia pueden reanudar su pauta previa, independientemente de la duración de la interrupción
• los pacientes con neutropenia previa o menor duración del tratamiento (>18 semanas-2 años) necesitan un seguimiento más estrecho tras interrupciones ≥3 días pero inferiores a 4 semanas
• los pacientes que interrumpieron el tratamiento durante ≥4 semanas requieren un seguimiento semanal y una nueva administración, independientemente de la duración previa del tratamiento y de la neutropenia leve previa

Debe consultarse el resumen de las características del producto antes de prescribir este medicamento.

Referencia:

1. NICE (2010). Esquizofrenia Intervenciones básicas en el tratamiento y manejo de la esquizofrenia en adultos en atención primaria y secundaria.
2. Servicio de Farmacia Especializada del NHS (28 de junio de 2024). Consideraciones clínicas para pacientes a los que se prescribe clozapina
3. Agencia Europea de Medicamentos (9 de septiembre de 2025). Clozapina - comunicación directa con el profesional sanitario (DHPC)